疫苗的挑战：Cell论文发现新冠确实存在ADE效应
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今天朋友在群里分享了这篇Cell论文，证明新冠病人不仅存在中和抗体，也产生一系列能够增强新冠感染力的抗体。这类抗体在新冠重症感染的病人中更多，这就是我们通常所说的ADE (Antibody-dependent enhancement，抗体依赖性病毒增强效应)。
初看文章题目发觉就是我曾经介绍过的日本大阪大学的工作，当时我的博文只发表在以前的公众号上，在文学城上没有。因为受欢迎，我的文章常被盗版。这次也确实能从其他网站找到，似乎应该感谢偷文章的人，大家可以对照看附后的博文。
另外告诉大家一个新的进展，虽然我的公众号（雅美之途）仍然在服无期徒刑，但是他们最近允许整体打包将以前的文章下载。
我们都希望自己居住的地区达到群体免疫，美国旧金山地区因为打了足够的高质量疫苗恐怕已经达到。没有群体免疫所形成的免疫墙，接种疫苗后我们再次遇见新冠病毒是经常的事，我们能够健康是因为，疫苗所诱导产生的抗体能够将病毒迅速消灭。
现在的问题是，自然感染与疫苗所刺激的抗体是否能够帮助重新遇见的病毒更容易感染，当然必须是使病毒更容易进入细胞，然后繁殖和造成危害。
我时刻需要提醒同济的美国微生物学家，最终应该是疫苗而不是隔离将带我们走出疫情的悲惨世界。他是卫生系的毕业生，更加相信流行病学的所谓三板斧头措施：发现传染源，切断传染途径和保护易感人群。
这篇华裔第一作者的日本大阪大学实验室的文章认为，那些新冠病人所产生的“增强抗体”，通过提高新冠病毒的S蛋白与ACE2受体的结合而增加新冠病毒的感染力。
这是我见到的首篇认为新冠感染存在ADE效应的实质报道，他们的预影本在网上已经存在了至少半年，Cell也审稿了超过四个月，领域对他们的谨慎应该是有目共睹的。
他们发现的“增强抗体”是通过与S蛋白的N-terminal domain(NTD)结合完成的，这个结合将RBD (受体结合域）的构象改变成开放型，从而增加了RBD与ACE2受体的结合。
因为ACE2受体的表达到处都是，所以他们的发现如果是普遍现象，我们应该看到对单个病人或整个疫情的影响更重。但是我们在现实世界没有见到新冠加重的趋势，特别是在广泛接种了疫苗的国家。
他们除了实施过受体与配体结合的功能实验，也通过结构生物学找到特异性的抗体结合位点。
新冠病毒的S蛋白有两个亚基：S1和S2。S1负责吸附，S2的功能则是介导膜融合。
我们知道蛋白质翻译是从N端(NTD)向C端（C结构域）推进的，病毒的RBD（受体结合域）可能存在于NTD或C结构域。新冠病毒和MERS（中东冠状病毒）的RBD在C结构域，小鼠的肝炎病毒的RBD则存在于NTD。
日本大阪大学发现的是与登革等病毒很不同的ADE，因为不是非中和抗体，这个是直接涉及中和抗原与病毒受体的结合，他们也看到自己的抗NTD的“增强抗体”能够降低中和抗体的结合。那些中和抗体应该是通过自然感染产生的，因为当时疫苗还没有广泛使用，中和抗体与“增强抗体”产生的时间是什么也不清楚。
通过辉瑞mRNA疫苗是否也能产生这类“增强抗体”？因为辉瑞疫苗是针对全长的S蛋白，不仅仅只对RBD。如果我是论文的审稿员，我可能会建议他们测试那些突破感染的患者。
他们发现的这个ADE非常特别，不是我们通常知道的通过Fc受体或补体受体介导的。我从文章中没有看出他们是如何排除这些受体的，各类Fc受体的表达比较广谱，补体受体的表达相对窄些。
这些抗体与NTD的结合是使RBD成开放构象的关键，但是他们看见没有Fc端的抗体Fab段不能开放RBD，只有完整的抗体（Fc和Fab)才行，他们怎么能排除Fc受体呢？他们这样声称排除了Fc受体的影响，至少应该做Fc受体的封闭实验。
他们最不可思议的结论是发现在非感染人群中，也就是我们正常人中，也含有抗新冠S蛋白的NTD的增强抗体。那是怎么产生的？通过交叉感染还是从天而降的？
这些“增强抗体”只是针对S蛋白的，而不是传统上导致ADE的非中和抗体。但是这不能证明mRNA疫苗比灭活疫苗更危险，我们还是应该依据庞大的群体免疫接种的效果判断，看看以色列和英国漂亮的新冠病例曲线，他们没有发现明显的ADE。
美国如此大规模的开放，不戴口罩，新冠感染人数持续下降，所以这篇文章可能就是发现了新冠感染的一种特殊现象。
可以结合下面我几个月前写的文章综合了解。
从网上借来的说明ADE（抗体依赖性病毒增强效应）的图解。这个我喜欢，因为把我们研究的补体系统也涉及了。补体活化产物通过连接病毒和补体受体将病毒带入细胞内，当然还有能与抗体结合的补体C1q受体。学术界始终存在Fc受体与补体受体谁更重要的争宠之战，每次总是Fc那帮家伙占上风，这位制图科学家给了补体学家一些公道。
我在上篇倍受欢迎的题为《mRNA疫苗优于灭活疫苗的免疫学基础》的文章中说：“灭活疫苗也会刺激产生非中和性抗原的抗体，这些抗体容易让人担心产生抗体依赖性增强效应（ADE)，使再次感染病毒时病情加重，现在还没有在新冠中看到ADE”。
如今科学的进展飞速，尤其是关于新冠病毒的知识。现在有篇来自日本大阪大学的影印版论文证明，我的上面这段话需要修正，因为他们确实发现了新冠病毒的ADE现象。这是对新冠病毒灭活疫苗的沉重一击，让我的心头一紧。
如果这工作被重复的话，后果相当令人担忧。读了他们的论文才发现，他们的工作甚至可能涉及到只针对S蛋白的辉瑞和Moderna的mRNA疫苗，因为这个ADE是通过抗S蛋白的抗体实现的。
机体产生的抗体是让我们抵抗病毒的，为什么它们不干好事还参与做帮助病毒的坏事？免疫系统做坏事的时候多着呢，阿肯森这位终生为自身免疫病人操心的医生科学家甚至说，免疫系统最重要的功能是保护基因载体到17-18岁，以达到能够传基因的生殖年龄。
他后面的话没有说的这么直白，让我来说：免疫系统为基因载体护过航后，在很多情况下就开始做坏事了，从脑里的多发性硬化症到腿的类风湿性关节炎, 可以折磨得你痛不欲生。
ADE多见于Flavivirus, 这是风头正健的华大病毒学家Michael Diamond起家的病毒种类，像在泰国流行的登革热或南美流行的Zika。登革热病毒重复感染可以加重病情，如果出现体液渗出症那可是致命性的。但是ADE也存在于冠状病毒，萨斯和中东冠状病毒都有ADE的报道。
在日本的三大生物医学重镇（京都大学、东京大学和大阪大学）中，大阪大学的免疫学是最好的。因为发现IL-6的Tadamitsu Kishimoto在那里坐镇几十年，当然他的辉煌成就是与他在美国的训练密切相关的。从这点上看，我们应该选择相信这篇来自大阪的文章。文章的前二位作者，应该都是中国人。
我只有时间讲这日本大阪工作的大概，大家可以结合看我后面以前文章，去理解这里所说的ADE。写这种文章我是两头不讨好的，上篇文章居然有位不太懂免疫学的专业人士，错误地指出我说的通俗易懂的内容。
这项工作最为惊奇的发现是，造成新冠病毒感染力增强的抗体，不是来自我们通常认为的抗新冠病毒的非中和性抗原，而是直接抗中和性的S蛋白的抗体。
我们知道S蛋白作为中和抗原的原因是因为，它兼具与ACE2受体结合和随后的攻膜功能，所以我们打的辉瑞和Moderna疫苗都是针对S蛋白设计的。
大阪大学通过筛选新冠病人体内存在的抗S蛋白其他区域的抗体发现，病人中存在的抗S蛋白N末端的多种抗体，能够十分明显地增加S蛋白与ACE2的结合力度，可以增加高达三倍。
常见的D614G突变型已经增加了受体结合力，而抗N端抗体能再增加这种结合力三倍左右。
他们还证明，这种增加的受体结合强度可以直接导致病毒的感染性增加。他们做了竞争实验和抗体结合位点的结构定位，所有资料都相互支持结论。
更加令人担忧的是，他们在所测定的所有病人样品中都发现了这种具有ADE的抗体，从图谱上数他们至少做了10位新冠病人。这些拥有ADE的抗体只抗N末端区域，抗其他区域的抗体没有增加病毒感染的功能。这也可以理解因为N端在外面，受体结合区域(RBD)就在它的下游，它们直接协调涉及与ACE2受体的结合效力。
日本研究组还在48位非感染者中发现了3位拥有这种功能的抗体，说明有些人预先就存在抗这个S蛋白N末端的抗体。这个也好理解，因为冠状病毒早就存在于自然界，人们在不知不觉中就感染过，交叉反应使我们拥有抗体。但是这些人如果感染了新冠病毒，病情就会特别重，雪上加霜。
这些还要补充说说，新冠就是淘汰弱基因型的自然选择压力，很残酷但是我们只有面对。现在是免疫缺陷症患者的压力时刻，像最近发现的干扰素缺陷的病人如果感染新冠，那就十分不幸了，干扰素及其受体系统是抗病毒之王。我们能活还是死，有时就是天命注定的，后面有科学的支持，但是我们只知道那么一点点，绝大部分我们都不明白，看你人类还是否继续无限度地破坏自然的生态环境。
我们以前都认为ADE是灭活疫苗需担心的，这个研究如果被证实，打辉瑞和Moderna疫苗的人也有可能不能幸免增强的病毒感染，如果大家的体内因为疫苗诱导了这类抗体的话。
现在各种途径研发的疫苗，几乎都是希望诱导产生对S蛋白的抗体，所以这个发现是对所有疫苗的挑战。
辉瑞疫苗是抗整段S蛋白的，Moderna可能编码的S蛋白短些，但是它们应该都应该产生抗N末端的抗体。
解决这个问题的办法会迫使BioNTech或Moderna重新设计他们的mRNA顺序，以避免编码出的S蛋白含有N末端，这样刺激产生的抗体就不会有ADE。
但是这也有个担心，如果新疫苗不识别N末端很有可能会影响疫苗的有效性，因为N端可能协助RBD与受体结合的。但是对于灭活疫苗就远没有这么方便了，找到N末端缺陷的病毒并且大量培养它们做新代的疫苗难上加难，所以灭活疫苗面对ADE十分头痛。
但是日本结果不能解释辉瑞疫苗和Moderna疫苗的亮丽临床三期结果，为什么在疫苗组反复感染时都没有出现加重的现象？现在应该这样说，再漂亮的科学都要落实到临床试验的结果，能够具有保护力就是王道。
同济在美国做执业药师的校友补充到：“现在紧急上市以后的四期临床数据将有助回答这个问题，这是为什么现在的疫苗只达到紧急许可。这个后期数据（普通疫苗需一般是两年的数据）的缺失就是风险所在，不过从现在疫情和三期数据来看，打疫苗依然是正确选择。”
可从我以前的文章了解关于ADE的背景知识, 不能不佩服新冠的ADE又被华大前病理主任猜中了：
“圣路易斯华大的前病理系主任Skip Virgin在Nature上发表长篇评述，谈及新冠病毒可能存在的抗体依赖的病毒增强效应(ADE)。虽然现在还没有确切地证明ADE在新冠中存在，但是这种可能性已经让我们警觉，所以这篇评述必将成为热读的文章。
我们总是失去这样优秀的人才，传说Skip是在竞争哈佛或华大医学院院长失败后才萌生的去意，现在Vir做SVP，工资是CEO的2-3倍。
弄懂ADE的机理必须知道抗体的两个大致的结构，一个是Fc, 另一个为Fab。Fc通过与细胞膜上的Fc受体结合将抗体吸附在细胞膜上，Fab端则通常是抗体与病毒抗原结合的地方。也就是说抗体通过Fc受体的内吞功能将与Fab端结合的病毒带入细胞内，这是ADE现在的机理解释。
中和抗体去执行消灭病毒，或阻止病毒与细胞受体粘附结合。具有ADE功能的抗体通常是亲和力低的非中和抗体，有些具有交叉反应性。当然，这个也不能绝对化，低亲和力的中和抗体也可能产生ADE。
但是抗体除了中和病原外，它们还可以通过与Fc受体结合和活化补体以产生免疫效应功能。这些功能也参与抗病毒免疫，比方说补体产生趋化作用和增强吞噬功能等，有时这些效应也导致自身免疫性疾病。这是阿肯森经常说的一句话，在人类认识淋巴细胞之前，免疫学家除了研究抗体就是玩的补体，补体能够辅助抗体的产生。
人类关于Fc受体的大部分知识来自一个地方，洛克菲勒大学的Jeffrey Ravetch实验室，早应该授予他诺贝尔奖了，今天才知道他本科也是耶鲁的。他人很难相处，但是位十分聪明的犹太人。Fc受体当然是起免疫活化功能的多，现在认为拥有四种活化性的Fc受体，但是Ravetch的杰出贡献包括发现了抑制的Fc受体(FcRIIB)，所以这套复杂的受体系统也存在内在的平衡。另一个新颖的Fc受体称为初生Fc受体，它能够使抗体或其他循环蛋白的半衰期延长，也通过树突状细胞的内吞免疫复合物的功能使抗体循环应用，备受制药公司的亲睐。
现在发现在呼吸道合胞病毒，麻疹和登革热都出现了ADE，抗体增强的病毒感染。ADE可以通过三种途径获得：前期的自然感染，打了疫苗以及为了治疗输入的抗体。这三种途径都有一个共同点，那就是机体里存在针对病毒的抗体。这些抗体所形成的免疫复合物正好能活化补体的经典途经，所以遭遇ADE的病人的组织里通常会伴随补体C4d的沉淀。对于新冠病毒的ADE可能性小的支持证据是，ACE2和Fc受体一般不会同时在细胞上表达，但是现在更多受体发现后就难说了”。
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